全球新冠病毒药物与疫苗研发进展怎样了?

随着新冠病毒在国内逐渐偃旗息鼓,经济社会秩序在加速恢复,人们似乎逐渐淡忘了新冠药物与疫苗的研发。近期康希诺或因与国外疫苗研发负面信息关联而致股票大跌,以及国药集团董事长亲自试验新冠灭活疫苗的壮举,这些消息使得新冠疫情短暂重回媒体的视野。那么我们不禁要再探究一下,前期甚嚣尘上的新冠药物与疫苗进展怎样了?

01 新冠治疗药物与疫苗的研发数量与疫情在全球的扩散正相关

根据BioWorld、世界卫生组织(WHO)的统计,2月底全球有新冠肺炎确诊约83000例,候选药物与疫苗有30款。3月6日,全球新冠肺炎确诊95333例(包括死亡3267例),全球制药工业、政府、非盈利组织和学术机构正在进行71款治疗药物和疫苗的研究。3月23日,WHO报道在189个国家共确诊332935例(包括死亡14510例),此时有80款治疗药物、45款疫苗及75款诊断试剂正在开发中。

一个月之后,4月28日,生物制药工业有共计343款在研候选疗法,包括249款治疗药物与94款疫苗,其中几家公司开始关注呼吸系统并发症,这些经常会导致呼吸机支持或死亡。此时据WHO统计,全球确诊感染病例攀升至295万,并且死亡人数超过20万。

时间到了5月底,全球针对新冠肺炎正在开发318款治疗药物与115款疫苗。此外,BioWorld还追踪到275款诊断试剂,包括抗体、抗原及分子检测,其中有117款获得美国FDA的紧急使用授权(EUA)。此时WHO报道全球超过606万确诊病例,死亡超过37万例,其中美国占据了28%的确诊及死亡病例。

02 全球新冠肺炎治疗药物进展

在全球318款在研新冠肺炎治疗药物中,21款已经在美国或其他国家取得了同情给药(compassionate use)或扩大使用(expanded access)授权。美国FDA已经授予吉利德的瑞德西韦(remdesivir,商品名Veklury)和赛诺菲的氯喹或羟氯喹(商品名Plaquenil)紧急使用授权(EUA)。位于孟加拉国首都达卡的Beximco Pharmaceuticals生产的瑞德西韦仿制药bemsivir在该国获得了紧急使用授权。

同情给药是指尚处于研究阶段的药物在临床试验外给予患有严重或威胁生命疾病的患者使用,通常由临床试验发起人或医生根据患者病情提出申请,其主要目的是使用尚处于研究阶段的药物对患者进行诊断、检测或治疗,而不以获取临床试验数据为主要目的。同情给药是从保护危重患者利益出发的灵活制度设计,但存在一定的风险。

从研发阶段来看,处于较后研发阶段的药物包括7款处于IV期临床试验,30款处于III期,21款处于II/III期,55款处于II期;处于较早研发阶段的包括3款处于I/II期临床试验,19款处于I期,135款处于临床前研究,以及42款处于药物发现阶段。此外,还有6款不经临床试验而直接申请或被已被授予同情给药、扩大使用或紧急使用授权(图表2)。

那些具有早期疗效信号或从其他适应症的临床试验外推数据的药物在全球各地获得了同情给药、扩大适用和紧急使用授权。具有以上三种授权之一的候选药物的最新研发进展如下。

Algernon Pharmaceuticals Inc的NP-120(ifenprodil)预计将于2020年7月开始一项包括462名患者的开放标签II/III期研究(NCT04382924),预计于2022年1月完成。

Ansun Biopharma Inc的DAS-181(重组唾液酸酶)已于2020年5月进入了III期临床试验(NCT03808922),其中包括一项针对严重新冠肺炎患者的亚研究,结果将在一年后公布。82例患者的II/III期临床试验(NCT04354389)的主要结果完成日期为2020年6月30日。

Bellerophon Therapeutics Inc旗下的Inopulse将于2020年7月对30名患者进行II期临床试验(NCT04398290),主要结果完成日期为2021年1月。

基因泰克(Genentech)公司的托珠单抗(tocilizumab,商品名Actemra)正在进行几项临床试验,预计将在2020年6月30日完成一项300名患者的III期研究(NCT04356937)后得出结果。

吉利德(Gilead)的瑞德西韦已经在后期临床试验中显示出了疗效,更多的数据将在未来几个月公布。最近,中度肺炎患者的简单III期治疗显示5天疗程的临床改善率比仅接受标准治疗的患者提高了65%。瑞德西韦已在美国和日本获得紧急使用授权。

Humanigen公司的lenzilumab于4月30日进入了一项随机、安慰剂对照的III期临床试验(NCT04351152),预计招募238名患者,将于2020年9月完成。

Incyte公司的ruxolitinib(商品名Jakfi)于5月1日开始了一项预计招募402例患者的III期临床试验(NCT04362137),预计主要结果完成日期为2020年7月10日。对500名患者进行的III期临床研究Ruxcovid-Devent(NCT04377620)预计将于2020年7月29日完成。

La Jolla制药公司的Giapreza(血管紧张素II)计划于2020年6月1日开始一项50名患者的观察性研究(NCT04408326),预计将于2021年5月1日完成。在此之前,4月3日开始的一项涉及100名患者的观察性研究(NCT04337190)预计将在2020年10月完成。

Mesoblast Ltd的remestemcell-L于2020年4月30日进入了一项有300名患者的III期临床试验(NCT04371393),该试验预计于2021年4月基本完成。Remestemcell-L是一款第三方、现成的体外培养成人间充质肝细胞的悬液,用于静脉输注。

赛诺菲(Sanofi)的氯喹或羟氯喹(商品名Plaquenil)都在进行大量的后期临床试验,预计最早在2020年夏天就会有结果。美国FDA已于2020年3月28日授予这些产品紧急使用授权。

03 全球新冠病毒疫苗进展

在115款在研新冠病毒疫苗中,有13款处于临床试验阶段,包括2款处于II期临床试验、3款处于I/II期、8种处于I期,其余的101款疫苗处于临床先研究或发现阶段。InnovationPharmaceuticals Inc的潜在疫苗brilacidin不再作为新冠肺炎预防性疫苗进行研究,而只是作为一种治疗药物。

进度最快的候选疫苗处于II期临床试验,包括康希诺生物(CanSino)的Ad5-nCoV和Moderna Therapeutics Inc的mRNA-1273。虽然大多数临床数据预计要到2021年才能获得,但康希诺生物的Ad5-nCoV和BioNTech公司处于I/II期的BNT-162应该会在2020年读出数据。

为了加快开发,几家公司将同时进行多项不同阶段的临床试验。Moderna的mRNA-1273的一项155名参与者的I期临床试验(NCT04283461)预计要到2021年11月22日才能完成,但一项在2020年5月25日开始的600名参与者的II期临床试验(NCT04405076)应该会在2021年3月提前完成。Moderna在5月29日宣布,公司正在最终敲定方案,将在7月开始一项III期临床研究,并表示可能会在2021年初提交监管申请。5月19日,该公司增发面值13.4亿美元的股票,以资助全球范围内疫苗的生产和分销。

康希诺生物的候选疫苗Ad5-nCoV的最早数据可能于2020年12月从一项108名参与者的I期临床研究(NCT04313127)中得到。下一步是将于2021年1月完成的508名参与者的II期临床试验(NCT04341389)的结果,以及将于2021年3月在加拿大完成的696名参与者的I/II期临床试验(NCT04398147)的结果。

阿斯利康(AstraZeneca)的AZD-1222(曾用代码ChAdOx1 nCoV-19)处于临床I/II期阶段(NCT04324606),德国BioNTech的候选疫苗BNT-162也是如此。有1090名参与者的AZD-1222的I/II期临床试验(NCT04400838)将于2021年5月完成,而有10260名参与者的II/III期研究将于2021年8月结束。到2020年8月,一项在200名参与者中进行的关于BNT-162的四款变种(a1,b1,b2,c2)的剂量递增I/II期试验(NCT04380701)将在数月内完成,另外一项有7600名参与者的随机、安慰剂对照I/II期试验(NCT04368728)预计在一年后完成。

2020年4月3日,InovioPharmaceuticals Inc的INO-4800进入了为期一年的40个志愿者的开放标签I期临床试验(NCT04336410),公司计划在2020年夏季开始II/III期试验。其他处于I期试验的候选疫苗包括Novavax公司的NVX-CoV2373、深圳市免疫基因治疗研究院的aAPC疫苗、科兴生物和Dynavax Technologies使用CpG 1018佐剂的一款疫苗,以及Symvivo公司的bacTRL-Spike疫苗。

Reithera Srl、Leukocare AG和Univercells SA三方合作的目标是在2020年6月使他们的腺病毒载体疫苗进入I/II期试验。其他接近临床的疫苗包括Intellistem Technologies Inc的IPT-001,它将于9月进入一项I期试验。赛诺菲和GSK的佐剂重组亚单位疫苗预计于2020年下半年进入I期试验。

04资助、交易、临床延迟及药监承压

新冠疫情除了对药物开发造成了巨大的影响外,还消耗了其他许多领域的生物制药业务资源。纵观2020年,截至4月的资助总额中有57%(约8.709亿美元)用于研发新冠病毒疫苗和治疗药物。

赛诺菲/GSK的疫苗得到了美国生物医学高级研究和开发局(BARDA)的支持,Moderna、阿斯利康开发的疫苗也分别得到了支持。Moderna在4月份从BARDA获得了高达4.83亿美元的用于开发mRNA-1273的投资承诺,而阿斯利康则通过“Operation WarpSpeed(曲率极速行动)”项目获得了高达12亿美元的BARDA资金。

第四家得到BARDA支持的企业是强生旗下的杨森制药(JannsenPharmaceuticals),该公司的SARS-CoV2重组腺病毒载体疫苗AdVac/PER.C6收到了10亿美元的投资承诺。该疫苗预计将于2020年9月进入临床。同时接受BARDA支持的还有美国默克公司(Merck & Co)和赛诺菲巴斯德(Sanofi Pasteur)的临床前候选疫苗。

2020年4月,生物制药公司之间总值135亿美元的合作项目中,有36%的合作项目都是针对新冠肺炎的。一项关于学术界、政府和非盈利组织之间的生物制药交易的分析显示,在2020年有超过45%的生物制药公司致力于抗击新冠病毒。如果仅看4月,该数字跃升至57%。

新冠病毒大流行还主导了临床试验新闻,4月份有45%的临床试验延迟、暂停和终止,此外12%的临床试验集中在针对新冠病毒感染的治疗药物和疫苗。2020年至今,全球至少有408项临床试验受到新冠疫情影响。

4月份的全球药物监管数据中,约有1/4涉及药企开展的针对新冠肺炎及其并发症的各种治疗药物与疫苗的试验审批。虽然美国FDA继续按计划发布非新冠肺炎相关治疗的行动,但在5月26日发布的指导意见中说,它可能无法持续满足新药和生物制剂的所有目标审批日期。

05 结语

随着新冠疫情的持续进展,全球新冠药物与疫苗的研发迅速增长,这种趋势有利有弊。

有利之处可能包括:

  • 学术界、药企、政府等积极参与、通力合作,有较大可能加快开发安全有效的药物与疫苗;

  • 加深对生命科学的认识,推动医疗、制药的发展;

  • 促进药物监管政策的改革发展。

弊端可能包括:

  • 同质化研发,导致资金、医疗、时间等资源和成本的浪费;

  • 新冠药物和疫苗研发具有战略意义,易导致知识产权纠纷,激化国家之间矛盾;

  • 紧急给药等较激进的药监政策等可能会给人类健康带来未知的风险。

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