24天,116项临床试验,国内医疗机构在做哪些抗击新冠肺炎的尝试?

图片来源@视觉中国

文 | 动脉网 (ID:vcbeat),作者 | 王世薇

2020年1月23日,新型冠状病毒侵袭下的武汉封城,所有人员、车辆一律暂停出入这座长江上游的枢纽城市。此后,多个省市陆续启动公共卫生事件I级应急响应。

据中国临床试验注册中心(Chinese Clinical Trial Registry, ChiCTR)官方网站记载,自1月23日至2月15日,全国有116个临床试验正在进行,共涉及湖北省内外的超过50家医疗机构。

这些临床试验涉及的药物或疗法,既有西药,也有中药。比如西药方面,有已经上市的抗疟老药氯喹,也有流感药物阿比多尔,还有抗艾药物利托那韦等研究。

传统中医方面,有双黄连口服液、痰热清注射液、热毒宁注射液、金银花汤剂,也有太极拳辅助康复。细胞疗法方面,有脐血干细胞、宫血干细胞和脐血NK细胞治疗。

哪些药物和疗法将成为治疗手段。哪些将因无效被淘汰。哪些可能引发争议?

本文尝试用图表形式全面解析这些数据,数据的背后,或许藏着我们等待已久的疫情拐点。

2020年1月23日至2月15日ChiCTR注册临床试验数量

从拉出的临床试验启动时间线,我们可以清晰看到,进入2月以来,各大医疗机构启动临床试验的速度较1月显著加快,截至2月15日,2月每天都有至少2项临床试验完成注册。在本文所及的最后一个工作日,临床试验注册数量达到峰值18项。

湖北省内医疗机构承担近三成临床试验

研究者单位所在省市对比

全部116项临床试验中,研究者单位属于湖北省内医疗机构的临床试验共38项,剩余78项临床试验则由包括广东省、浙江省、四川省等在内的24个省市辖区内医疗机构牵头。

非湖北临床试验数量TOP5省市

除湖北省外,广东省(19项)、浙江省(16项)、四川(11项)、北京市(7项)和重庆市(7项)是国内开展新冠肺炎相关临床试验数量最多的省市。

临床试验数量TOP3医疗机构

如果将分析视角进一步细化到开展临床试验的具体单位,我们可以发现,华中科技大学同济医学院附属同济医院、浙江大学医学院附属第一医院和四川大学华西医院分别以8项、7项和5项临床试验位列前三。

干预性研究为主,单独用药是主流

研究类型对比

以研究类型做区分,过去24天全国注册的临床试验中超七成为干预性研究。其中,全部116项临床试验中的其他类型包括成都中医药大学附属医院-新型冠状病毒肺炎(COVID-19)疫情下社区人群中医药技术防控方案,及浙江大学医学院附属第一医院开展的新型冠状病毒(COVID-19)肺炎患者外周血中免疫组库(TCR&BCR)评估和免疫治疗的研究。

ChiCTR官方网站对临床试验对应的干预性研究和观察性研究做了定义。其中,干预性临床试验是指任何治疗研究中采用随机对照设计的研究,预先将受试者或受试人群随机分配至接受一种或多种医疗干预(如预防保健、药物、外科治疗、行为疗法等),以评价医疗措施对健康结局的影响,具体包括预试验、正式的试验、上市前或上市后药物或医疗设备的临床试验;观察性研究是指治疗研究中采用非随机对照设计的试验,包括单病例研究、连续病例研究、队列研究或非随机对照研究。

根据WHO规定,全球范围内在人体上或取自人体的标本包括组织、血液、体液、毛发、细胞等进行的研究,包括病因研究、预后研究、诊断试验、流行病学研究等,无论采用什么设计方案均应注册。

不同治疗方案选择对比

用药方案对比

此外,在全部116项临床试验中,有70项为西医,40项试验涉及中医,还有6项为细胞疗法。以用药方案的类型做区分,除9项临床试验采用了联合用药方案外,其他均为单独用药。由于篇幅所限,本文不对70项西医临床试验项目具体罗列。

在全部9项联合用药临床试验中,洛匹那韦/利托那韦出现频率最高,在6项临床试验中都有涉及,联合用药的对象包括干扰素-α2b、恩曲他滨(FTC)/丙酚替诺福韦(TAF)、胸腺肽a1、重组细胞因子基因衍生蛋白注射液、氯喹及阿比多尔。

洛匹那韦是蛋白酶抑制剂类的抗逆转录病毒药,雅培公司曾开发过洛匹那韦与另一种蛋白酶抑制剂利托那韦的复方制剂,其组成为1个单位剂量的洛匹那韦和1/4剂量的利托那韦。该制剂2000年被FDA批准在美国上市,2007年获批在中国上市,商品名为克力芝(Kaletra),临床上主要用于治疗艾滋病。

在国家卫健委针对新冠疫情组织撰写第5版《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案(试行)》中,“抗病毒治疗”部分提及可试用洛匹那韦/利托那韦。不过,据中山大学第五医院研究团队报告,前期使用发现使用洛匹那韦/利托那韦治疗的患者,收效甚微,5天内咽拭子核酸阴转率仅20%(3/15)。

中医概念颇受关注

我们注意到,中医药在抗击新冠肺炎的尝试中多次被提及。涉及的中医药概念包括痰热清、连花清瘟胶囊、肺康复、太极拳、固表解毒灵、热毒宁注射液、双黄连口服液、金叶败毒颗粒、喜炎平、八宝丹等,应用领域包括轻重症治疗、康复、心理干预、预防及流行病学研究等。

2月15日上午,在国新办举行的新闻发布会上,国家卫生健康委副主任、湖北省委常委王贺胜介绍说,目前已经派出了3支国家中医医疗队,并且组织全国的中医药系统共同向湖北派出医疗队员,湖北省一半以上的确诊病例都使用了中医药治疗。

王贺胜指出,“我们通过统筹中西医的资源,协同攻关、优势互补,努力提高治愈率,最大程度降低病死率,切实维护人民群众的生命安全和身体健康。”这也对中医药应用于抗击疫情给予了官方肯定。

中医临床试验

中西医结合临床试验

在所有开展中医药相关临床试验的医疗机构中,湖北中医药大学附属新华医院/湖北省中西医结合医院开展了4项涉及中医药概念的临床试验,为注册库中开展这类临床试验最多的医疗机构。其中,湖北中医药大学附属新华医院/湖北省中西医结合医院在2项试验中奖肺康复、太极拳用于新冠患者康复。

动脉网检索ChiCTR官方网站发现,这2项注册于2月2日的临床试验均计划入组试验组和对照组各50名患者。不过,截至发稿,上述临床试验尚未开始征募研究对象。同时,我们注意到,前述2项临床试验均由湖北省中西医结合医院伦理委员会批准,但伦理委员会批件附件无法下载。

实际上,由于目前正处于新冠肺炎疫情爆发时期,临床试验确实面临特殊挑战。例如,在眼下相对无序的状态中,临床试验开展面临要建立临床试验所需的基础设施、培训研究人员及获取足够病例等难题。

中国医学科学院/北京协和医学院生命伦理学研究中心执行主任、特聘教授翟晓梅在此前接受采访时曾表示,现阶段开展临床试验的研究团队更重要的是平衡好患者治疗的紧迫需要与研究的需要。

此外,值得注意的是,目前已经有6项基于细胞疗法的新冠肺炎治疗方案注册了临床试验,涉及干细胞、核细胞、NK细胞等。其中,涉及间充质干细胞的临床试验共计3项,襄阳市第一人民医院、华中科技大学同济医学院附属同济医院和广州瑞铂茵公司牵头开展了上述临床试验。

细胞治疗临床试验

间充质干细胞(MSC, mesenchymalstem cells)是干细胞家族的重要成员,来源于发育早期的中胚层,属于多能干细胞。

MSC在体内或体外特定的诱导条件下,可分化为脂肪、骨、软骨、肌肉、肌腱、韧带、神经、肝、心肌、内皮等多种组织细胞,连续传代培养和冷冻保存后仍具有多向分化潜能,可作为理想的种子细胞用于衰老和病变引起的组织器官损伤修复。

2012年,Osirs公司申报MSC作为药品上市得到加拿大FDA的批准,这也是间充质干细胞在全球获得的首个药品批件。

近年来,国内已经有5款应用间充质干细胞技术的新药申请经过默示进入临床试验。不过,动脉网对话干细胞行业从业者及投资人后认为,目前干细胞新药研发在全球范围内都尚属成熟度较低的前沿技术,其产业化落地的过程仍有很长的道路。对于ChiCTR注册的细胞治疗临床试验,尤其是涉及干细胞技术的临床试验,我们将持续关注其后续数据公布情况。

恢复期血浆治疗临床试验正在进行

通常,经历细菌或病毒性感染而幸存的患者,体内已经对特异的病原体产生体液免疫,血液中通常含有高滴度的特异性抗体,而输注恢复期血制品(convalescent blood products,CBP) 的患者可因此获得被动免疫,中和(neutralise)特异性病原体,最终清除血液循环中的病原体。

被动免疫是指机体被动接受抗体、致敏淋巴细胞或其产物所获得的特异性免疫能力,是血浆治疗原理下人工免疫的一种类型。2月13日,武汉金银潭医院院长张定宇在新闻发布会上表示,新冠肺炎康复患者体内有大量的中和抗体对抗病毒,恢复期血浆治疗获得广泛关注。

我们检索ChiCTR官方网站发现,由中国医学科学院输血研究所申请的“采集恢复期血浆治疗重症新型冠状病毒肺炎(COVID-19)患者的研究”已经于2月12日完成预注册。按计划,这项临床试验从2月14日即开始纳入参试者。

据介绍,该临床试验采用多中心、随机、平行对照试验设计。治疗组和对照组各纳入150名受试者,试验分别在华中科技大学同济医学院附属协和医院、湖北省武汉市红十字会医院和武汉血液中心完成。

根据实验设计,治疗组达到重度感染的患者除常规抗病毒外,联合静脉注入抗体滴度高于1:80的恢复期血浆,若患者符合入组标准,一旦入组,宜尽早输注,每次输注开始和结束时,均应记录血浆输注的日期和时间(24小时制);对照组患者采用常规的抗病毒方案治疗。

此外,该临床试验测量时间点为参试者入组28天,临床改善定义为患者入院状态的6分等级量表评分降低2分或者出院。其中,6分等级量表包括:6分(死亡)、 5分(住院接受ECMO和/或机械通气)、4分(住院接受无创通气和/或高流量氧疗)、 3分(住院接受氧疗(但不需要高流量或无创通气)、 2分(住院不需要接受氧疗)、1分(出院)。

关于国际临床试验管理的一点小知识

原则上,全球所有临床试验均应首先在公开平台上完成注册,因为WHO将临床试验的注册行为视为一种科学、伦理和道德责任和义务。

2000年,《赫尔辛基宣言》第6版、第16条和第27条提出:所有临床研究设计都应公开可获得,同时提出不论阳性或阴性的所有研究结果均应公开发表,这是需要研究者和医学期刊编辑者们共同遵守的道德责任和人文义务。

此后,2004年由6名具有国际知名度的临床试验专家共同起草、修订和发表了临床试验注册的宣言,即著名的《渥太华宣言》,80多名国际临床学家、杂志编辑和研究人员共同签署了该项声明。《渥太华宣言》要求,任何临床试验的研究方案及随后的试验结果都应当进行注册,并使公众能够获取。

2005年8月,WHO ICTRP 的秘书组成立。次年5月,WHO 正式启动建立 ICTRP,并于 2007年5月 建成,ICTRP建成标志着按照全球统一规范对临床试验进行注册并颁发统一识别号的临床试验注册制度正式在全球建立并运行,ICTRP由一站式检索入口和注册网络两部分组成。

具体而言,ICTRP不是临床试验注册中心,临床试验注册的申请人需在招募第1个受试者之前将详细信息直接提交给WHO注册网络中的任何一个一级注册管理机构或国际医学杂志编辑委员会(ICMJE)认可批准的注册管理机构,一级注册机构再直接向WHO ICTRP中央数据库提交资料。

目前为止,符合ICMJE标准的一级注册机构在全球范围内共16个,包括本文提及的ChiCTR,及我们熟悉的美国中心(Clinical Trails.gov)及欧洲中心(EU-CRT)。新冠疫情期间备受关注的瑞德西韦(Remdesivir)新增适应症的国内Ⅲ期临床试验即是在Clinical Trails.gov注册。

仔细阅读ChiCTR提供的临床试验资料,我们可以看到国内医疗机构在应对新冠疫情的战斗中不懈的努力,他们冲锋在抗击疫情第一线的同时,火速上马的临床试验数量持续创下新记录。

诚然,科学的试验并不必然总是成功,火线开展的临床试验中或有些项目稍欠全面考量而被证明无意义,但我们更愿意相信,正是有了这一路披荆斩棘,我们才有机会抵达疫情的拐点。

另外,根据2月16日央视新闻报道。在国家法律政策允许下,经征得患者家属同意,16日凌晨3时许,全国第1例新冠肺炎逝世患者遗体解剖工作在武汉金银潭医院完成,并成功拿到新冠肺炎病理。

下午18点45分,全国第2例新冠肺炎逝世患者的遗体解剖工作也在金银潭医院顺利完成,这两具解剖病理目前已被送检。由解剖获得的新冠肺炎病理,对于探索新冠肺炎患者临床的病理改变,疾病机制等有重大帮助,并能从根本上寻找新冠肺炎的致病性、致死性,给未来临床治疗危重症患者提供依据。

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