人类首张防癌“护身符”:像消灭天花一样消灭癌

本文来自微信公众号: 药明康德(WuXiAppTecChina) ,作者:药明康德,原文标题:《像消灭天花一样消灭癌症,这可能吗?》,Photo by Sharon McCutcheon on Unsplash

你会如何描述这项发现,它保护了上百万人远离疾病痛苦和死亡威胁!它让人类首次拥有了防癌护身符!是惊喜?是突破?还是奇迹?五年前上市的九价宫颈癌疫苗佳达修9 (Gardasil-9) 正是这样一项改变人类历史的发现。

宫颈癌是影响女性健康最常见的疾病之一,特别是在中低收入国家,女性感染宫颈癌并致死的概率非常高。据世界卫生组织 (WHO) 统计,2018年全球宫颈癌新发病例近57万,死亡人数超过31万,其中85%病例发生在中低收入国家。

虽然敌人过往“战绩凶猛”,但它也并非没有“软肋”。在人类已经发现的癌症中,宫颈癌是唯一病因明确,可控可防的癌症。随着近些年筛查技术、预防疫苗和治疗手段的推陈出新,宫颈癌更是有望成为人类历史上首次被消灭的癌症。12月10日,恰逢九价宫颈癌疫苗佳达修9 (Gardasil-9) 上市五周年,药明康德内容团队特别为您梳理人类对宫颈癌的控防之战。希望在了解后,能让你少一分谈癌色变的恐惧,多一分主动防御的坚定。

打破不科学的偏见

从历史上看,人类对宫颈癌的探索由来已久。公元前1500年,古埃及的医书最早描述了宫颈癌及其治疗方法。公元前400年,古希腊“医学之父”希波克拉底根据患者阴道异常流血的症状,认为宫颈癌是血液失调导致的难治之症。同一时代,古印度医书中首次提到了切除子宫的宫颈癌外科疗法。可惜的是,这些早期探索并没有给患者带来有效的帮助,反而增加了治疗的痛苦。

西方医学史公认古埃及的《埃伯斯纸莎草书》(Ebers Papyrus,约公元前 1550 年)是最早记录妇产科和妇产科护理学发展的史书(图片来源:PEbers_c41.jpg: Einsamer Schützederivative work: Photohound [CC BY-SA 3.0 (https://creativecommons.org/licenses/by-sa/3.0)])

比身体上的痛苦更折磨患者的,是人们对于宫颈癌的误解和偏见。在科学并不发达的年代,由于找不到病因,人们曾将宫颈癌归咎于上天对滥交者的惩罚。这使得其一度成为女性患者“忍辱负重”的难言之隐。

直到19世纪40年代,通过对癌症死亡病例的统计分析科学家们发现:宫颈癌并不只存在于滥交者中,在已婚妇女和寡妇群体中也很常见,但在未婚妇女和修女人群中却很少见。由此科学家推测,宫颈癌的发生与性 (而不仅仅是滥交) 有密切关系。此后研究又陆续指出早婚早育、多孕多产、性生活不洁和混乱等,都与宫颈癌的发生高度相关。 

Rigoni-Stern先生在1842年发表的论文中关于宫颈癌的统计被认为是流行病学在宫颈癌研究中最早的应用(图片来源:参考文献[4])

从豚鼠研究中得到的启发

尽管流行病学上的研究为科学家们确认宫颈癌的病因带来了启发,但直到20世纪之初宫颈癌的死亡率依然居高不下。这其中主要原因是,大部分患者真正被确诊时宫颈癌已是中晚期,常规疾病治疗的“三驾马车”手术、放疗和化疗只能带来杯水车薪的作用。那么,怎样才能在与宫颈癌的对抗中做到早发现、早诊断和早治疗呢?

当妇科专家们一筹莫展的时候,实验室里的一位助理研究员乔治·帕帕尼古拉乌 (Georgios Papanikolaou) 先生想到了办法。他在研究性染色体对后代性别影响的课题中,开发了涂片检测的方法用来观察豚鼠排卵周期。这个方法让他得以在显微镜下观察到丰富多样的细胞类型。随后,他将这一检测方法应用到人体,这个决定给他带来了职业生涯的高光一刻——在检测样本中正好有一位宫颈癌患者,显微镜下他清楚地分辨出了正常细胞与癌细胞。

巴氏涂片在显微镜下观察到的细胞(图片来源:[Public domain])

乔治的发现给宫颈癌检测提供了一种更便捷的操作模式,通过分析从阴道和宫颈掉落的细胞形态,人们就可以对早期宫颈癌患者进行筛查,所需的工具不过是一台显微镜。为了纪念乔治的发现,人们用他姓氏的前三个字母来命名这项技术,这也是巴氏涂片 (Pap Smear) 名字的由来。之后,宫颈癌筛查技术不断革新,1996年经FDA获批上市的TCT筛查 (宫颈液基薄层细胞学检查) 已经能检查出90%的宫颈癌和几乎所有的癌前病变。 

2019年5月13日Google北美主页纪念乔治·帕帕尼古拉乌诞辰136年(图片来源:Google)

从不死细胞中揪出致命病毒

巴氏涂片法的出现,实现了宫颈癌的早期筛查,拯救了数百万女性的生命,但这些幸运的女性中并不包括海瑞塔·拉克斯 (Henrietta Lacks) 女士。1951年1月,这位美国妇女被确诊患有宫颈癌,并在不久后因治疗无效而去世。奇怪的事情是,拉克斯去世后,医生发现从她身上采集的癌症组织标本并没有像正常细胞那样经历有限次数的复制分裂后死亡,而是不断的复制分裂变成了“不死细胞”,这便是后来闻名世界的HeLa细胞。这个发现让整个科学界兴奋不已!按故事发展的逻辑,源源不断的“不死细胞”给科学家研究疾病提供了充足的样本,从中揪出致命病毒指日可待。 

事与愿违的是,宫颈癌病因的确认,并不如预料中的那样顺利。起初,单纯疱疹病毒 (HSV) 是科学家们的首要怀疑对象。在1968年发表在《科学》上的一项研究显示,在宫颈癌患者中发现HSV抗体的概率显著高于未患病群体。同一时期的另一项研究显示,在因感染疱疹病毒而患生殖器疱疹的妇女中,发生宫颈癌的概率显著高于未患病妇女 (7%比0.6%) 。由此,科学家们怀疑宫颈癌遵循“感染HSV→生殖器疱疹→宫颈癌”的发展路径。但当德国病毒学家哈罗德·豪森 (Harald Hausen) 博士利用DNA分子杂交技术,试图确认这样的怀疑时,却没能从宫颈癌细胞中找到HSV病毒的DNA。 

哈罗德·豪森博士(图片来源:Kuebi=Armin Kuebelbeck [CC BY-SA 3.0 (https://creativecommons.org/licenses/by-sa/3.0)])

那么,谁才是导致宫颈癌的罪魁祸首呢?另一种常见的性传播病毒——人乳头瘤病毒 (HPV) 成为了哈罗德博士的怀疑对象。20世纪80年代,分子生物学上革命性的进步给哈罗德博士提供了验证怀疑的实验工具。利用聚合酶链式反应 (PCR) 、DNA杂交等技术哈罗德博士成功把宫颈癌和特定种类的HPV感染联系到了一起。

哈罗德博士和他的团队发现,HPV16和HPV18导致了70%的宫颈癌病例,剩下的30%则由约10种其他类型HPV病毒导致。随后,这一发现在包括HeLa细胞在内的多个细胞系中被验证,宫颈癌成了首个人类明确病因的癌症。因为在疾病研究领域的杰出贡献,哈罗德博士在2008年被授予诺贝尔奖。

像搭积木一样组装疫苗

随着研究的深入,科学家们发现,大部分情况下人类在感染HPV后都能自愈。只有持续性感染病毒,才会最终导致宫颈癌的发生,而这一过程通常需要10~15年的时间,甚至更久。如果能有一种疫苗抑制危险病毒的持续感染,就有望帮助人类消灭宫颈癌的威胁。

科学家们首先将目光瞄准了减毒和灭活疫苗,这是疫苗研发最常见的两个方向。前者是将病毒毒性削弱制成疫苗,后者是将致病微生物破坏或杀死制成疫苗。这两种方式并不会改变病毒的外部构造,都可以诱导接种者产生免疫反应。但在HPV疫苗的开发中这两种方式并不适用——即便经过处理,在人体内释放能致癌的HPV病毒,依然过于危险。

那么,万众期待的疫苗该如何设计呢?病毒表面的主要衣壳蛋白L1与次要衣壳蛋白L2引起了科学家们的关注。这两个蛋白就像两个不同形状的乐高块,决定HPV病毒的外形。科学家们希望可以照葫芦画瓢,用L1和L2蛋白在人体外组建出与HPV病毒外形一样的“类病毒颗粒”。它就像是一颗身体被掏空的HPV病毒,既具备病毒外形,可以诱发免疫反应,又没有病毒的基因组,不会有致癌的风险。

科学家们希望L1和/或L2蛋白组成的类病毒颗粒能成为潜在的疫苗(图片来源:拉斯克奖官方网站)

疫苗诞生的披荆斩棘之路

遵循“类病毒颗粒”的疫苗设计思路,全球科学家对这项造福人类的事业展开探索。1990年,澳大利亚免疫学家伊恩·弗雷泽 (Ian Frazer) 博士和中国分子病毒学家周健博士通过偶然的尝试发现,L1和L2蛋白能在体外条件下组装成HPV16的类病毒颗粒。弗雷泽博士后来回忆到“当我们构建病毒时,我们意识到无需做其他任何事情,在设定的环境里它们就能自我组装成类病毒颗粒!”

弗雷泽博士和周健博士将这个革命性突破发表在1991年的《病毒学》期刊上,在论文中他们详细介绍了制造类病毒颗粒的实验细节。但不尽如人意的是,电子显微镜的观察却表明,这些颗粒结构比其他乳头瘤病毒要小。它真的有用吗?弗雷泽博士和周健博士的疫苗研发之路陷入困境。

1991年7月,弗雷泽博士和周健博士在美国西雅图参加HPV国际研讨会(图片来源:中国科学院官网)

此时,大洋彼岸美国国立癌症研究院的两位科学家道格拉斯·罗伊 (Douglas Lowy) 博士和约翰·希勒 (John Schiller) 博士接过了HPV疫苗研发的通关接力棒。他们想出了一个精妙的主意——先创造出一款针对牛乳头瘤病毒 (BPV) 的疫苗,再将它的关键设计应用于HPV疫苗。先前,罗伊博士开发出了一种能在实验室的细胞中定量分析BPV感染的方法,这能在验证中派上用场。事实证明,他们的选择是这场冒险的成功关键。 

因为在HPV疫苗发展中的巨大贡献,格拉斯·罗伊博士和约翰·希勒博士在2017年被授予拉斯克奖(图片来源:拉斯克奖官网)

两位科学家首先尝试制造BPV类病毒颗粒,他们发现仅凭L1蛋白就能组成BPV病毒的模样。随后,他们将体外组装的BPV类病毒颗粒注入兔子体内,成功诱导兔子体内产生了极强的免疫保护反应。但当他们将这一思路复制到HPV16病毒疫苗的制作上,却遭遇了新问题。两位科学家发现,人类的HPV16病毒与BPV有着很大不同,它的L1蛋白组装性能很差,这究竟是怎么回事呢?

科学家们做了很多假设,其中一个猜测是:最早在体外组装的类病毒颗粒,其原料都来自癌症患者的样本,这些细胞可能已经诱发了遗传变异,导致L1蛋白的组装性能收到影响。在接下来的不断试错中,这个猜测收获了奇效。从良性样本中获取的HPV16病毒,其L1蛋白果然能够有效地进行组装。通过比较癌症样本与良性样本中L1蛋白的异同,科学家果然发现,有一个对组装起着关键作用的氨基酸发生了变异。解决了制约疫苗制备效率的关键性问题后,通往HPV疫苗的大门,只剩下了最后一道阻碍——临床试验。

人类历史上首张防癌“护身符”

20世纪末,罗伊博士和希勒博士与约翰·霍普金斯大学 (Johns Hopkins University) 的其他科学家们一道,在36名健康成人中开展了该疫苗的首个临床试验。2001年,他们宣布,疫苗成功激发了人体的免疫反应,且安全有效。

第二年,默沙东 (MSD) 的研究人员也宣布了其L1蛋白类病毒颗粒疫苗的有效性——在将近800名接受疫苗的女性中,没有一人出现HPV16感染。而在人数接近的对照组中,有41人出现感染。两年后,葛兰素史克 (GSK) 的一支团队发布了类似的研究。这一次,他们使用的是HPV16与HPV18的L1蛋白类病毒颗粒的混合疫苗。这款双价疫苗能持久有效地预防这两种HPV病毒的感染。

2006年之后,在这两项临床试验基础上诞生的两款HPV疫苗——默沙东的佳达修 (Gardasil) 与葛兰素史克的卉妍康 (Cervarix) 先后得到了美国FDA的认可,被批准上市用于预防女性的宫颈癌及其他性传播疾病。2014年,第二代的佳达修9 (Gardasil9) 上市,能针对多达9种高风险的HPV病毒。目前,这些HPV疫苗已进入全世界一百多个国家。值得一提的是,除了对女性起到保护作用,HPV疫苗的普及也帮助男性避免了一部分疾病困扰 (详见下表)

HPV疫苗简介(图片来源:药明康德内容团队制图)

不应被忘却的治疗

如今,HPV疫苗已经成为了人类首张的防癌“护身符”,其中被称为“九价疫苗”的第二代佳达修9 (Gardasil-9) 更是备受追捧。而鲜有人知的是,就在“九价疫苗”上市的同一年,FDA批准罗氏 (Roche) 旗下的畅销肿瘤药物安维汀 (Avastin,通用名bevacizumab) 联合化疗用于晚期宫颈癌患者的治疗,给无法做到早预防、早发现、早治疗的患者带来了生的希望。一项研究数据表明,与标准化疗相比,安维汀和标准化疗的联合治疗方案可以显著延长晚期宫颈癌患者的总生存期和无进展生存期,使死亡风险降低29%。

另外,对于那些经过化疗后,疾病又发生进展的宫颈癌患者而言,近年来免疫疗法的突破也给他们带来了更多的机会。2018年FDA批准默沙东旗下的免疫疗法Keytruda (pembrolizumab) 治疗在化疗后疾病发生进展,且表达PD-L1的晚期宫颈癌患者。这是首款获批治疗宫颈癌的免疫疗法,为特定患者带来了重要的二线治疗选择。 

图片来源:默沙东官网

尾声

HPV疫苗问世10多年来,在一些强力推行HPV疫苗的国家,宫颈癌已不再是公共健康的重大威胁。前不久发表在《柳叶刀》上的一篇研究,纳入了率先推行HPV疫苗的14国6000万人数据。研究显示,接种疫苗5-8年后,主要导致宫颈癌的HPV16和18型感染显著减少。从年龄段上而言,在13-19岁女性中,感染减少83%;在20-24岁女性中,感染减少66%。从疫苗覆盖程度而言,多年龄段接种和高度普及的国家,疫苗保护效应出现更快、效果也更强。

HPV疫苗的出现,让宫颈癌这个女性健康的第二大威胁,变成了人类历史上第一种能够预防的癌症,也让人们看到了与癌症作斗争的另一种思路——先发制人。2018年5月,世界卫生组织 (WHO) 发起“2030年全球消除宫颈癌”的呼吁。我们衷心期待,随着HPV疫苗和宫颈癌筛查的普及,人类消灭宫颈癌的那天能早日到来。

题图图片来源:Pixabay

参考资料:

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https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzAxOTU2OTU4MQ==&mid=2649912308&idx=1&sn=d41fe672e0291feb7915cddb6e9b0baf

本文来自微信公众号: 药明康德(WuXiAppTecChina) ,作者:药明康德

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